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【老年人认知障碍论坛】神经变性疾病嗅觉障碍的研究进展

本文作者: 发布时间:2017-05-05
【文章导读】神经变性疾病是指由于神经元变性、凋亡所导致的一大类神经系统退行性疾病,主要包括帕金森病(Parkinson′s […]

神经变性疾病是指由于神经元变性、凋亡所导致的一大类神经系统退行性疾病,主要包括帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、路易体痴呆(Lewy body dementia,DLB)、多系统萎缩(Multiple systems atrophy,MSA)等。在众多神经变性疾病的临床表现中,嗅觉障碍比较常见,甚至成为某些神经变性疾病重要的非典型症状,且嗅觉障碍往往在疾病早期就已出现,对于疾病的早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床意义。本文对近年来嗅觉障碍在神经变性疾病中的相关研究进展进行综述,并探讨嗅觉功能测验在神经变性疾病中的临床应用价值和未来可能的研究方向。

一、嗅觉障碍的流行病学

虽然嗅觉障碍已经被公众和许多专业人士作为一项重要的科学研究课题,但我们对于嗅觉障碍的认识依然非常有限,甚至对嗅觉障碍在正常老龄化和相关疾病人群中的患病率也知之甚少。Doty等[1]通过对1 955例5~99岁的人群进行嗅觉识别能力测验,结果显示,65~80岁的人群中有一半的人具有明显的嗅觉障碍,80岁及以上人群中嗅觉障碍的患病率超过75%。Murphy等[2]通过对2 491例53~97岁的成年人采用基于人群的横断面调查研究,结果显示,嗅觉障碍的平均患病率为24.5%,且随年龄的增长而增加,80~97岁人群的患病率高达62.5%。王志会等[3]通过对中国42 668例60岁及以上常住居民进行问卷调查发现,自报嗅觉异常患病率为8.49%,且随年龄增高而上升,女性高于男性(9.36%比7.58%)。吸烟、卒中、癫痫、鼻塞或上呼吸道感染均与嗅觉损伤的患病率增加相关。在健康成年人中,年龄是最强的嗅觉下降的相关因素,它的影响比吸烟还要明显[4]。这些数据也已在横断面研究和队列研究中得到证实[5]。通常与年龄相关的嗅觉功能障碍男性重于女性,尽管存在个体差异;这种性别差异可能与人类嗅球细胞数量存在性别差异相关。最近的一项研究证实,在嗅球总的细胞数量上存在性别差异,女性比男性要多40%~50%,这也许会对嗅觉功能产生影响[6]。与年龄相关的嗅觉功能障碍的可能原因包括筛板骨化、筛孔关闭、年龄相关的脑部变性过程以及一生中不同类型嗅觉受体细胞损伤的累积[4,5]。嗅觉功能障碍是许多神经变性疾病(尤其是痴呆)的一个早期症状,嗅觉功能障碍在各类神经变性疾病中具有相当高的患病率,在AD中高达100%,在帕金森病痴呆(Parkinson′s disease dementia,PDD)中高达90%,在额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTLD)中高达96% [7,8,9]。虽然嗅觉障碍的测试方法、人口社会学资料等方面的差异会导致嗅觉障碍的流行病学研究具有一定的异质性,但是嗅觉障碍在神经变性疾病中的高患病率却是一个不争的事实。现有的研究数据主要来自于发达国家,调查的样本量较小,且研究设计也以横断面调查研究为主,缺乏发病率的研究,缺乏队列研究。目前关于发展中国家种族、人群嗅觉障碍流行病学的调查依然匮乏,这主要与发展中国家的医疗卫生水平以及对嗅觉功能障碍认识不足和重视程度不够相关。

二、PD患者嗅觉障碍的研究进展

1.PD患者嗅觉障碍的流行病学:

PD是第2位常见的神经变性疾病,好发于60岁及以上人群,以前认为PD是一种单纯运动系统受累的疾病,但近些年随着对PD非运动症状的重视和研究,证实PD是一种累及多个系统、多种神经系统递质和调质发生功能紊乱的一种疾病。嗅觉功能障碍是PD常见的非运动症状,约90%的散发性PD患者可以表现出嗅觉功能障碍,这一症状可以先于运动症状数年出现。Swallow等[10]通过对1 719例PD患者进行研究结果显示,72.2%的PD患者有嗅觉功能障碍。Cavaco等[11]通过对166例不伴有痴呆的PD患者进行研究结果显示,82%的PD患者有嗅觉功能障碍。马建军等[12]通过对中国106例早期未治疗的PD患者及108例对照组进行非运动症状问卷调查分析发现老年组PD患者以便秘的发生率最高,非老年组以嗅觉障碍的发生率最高。

2.PD患者嗅觉障碍的病理生理机制:

PD患者嗅觉障碍的确切病理生理机制目前尚未完全阐明。嗅觉功能是一个非常复杂的过程,涉及嗅觉传导通路和嗅觉相关皮层的多个结构。PD患者的嗅觉障碍可能与某些结构(如蓝斑、中缝背核、基底核)的神经元减少和神经递质/调质(多巴胺能和非多巴胺能)的紊乱有关。PD经典的病理特征是黑质、纹状体的路易小体(α突触核蛋白),但tau蛋白相关的病理–神经纤维原缠结在PD患者中也非常常见。PD患者嗅球的α突触核蛋白的病理发生水平要明显高于非PD的老年对照组,这一指标对于PD的诊断具有较高的敏感度(95%)和特异度(91%)[13],然而PD患者嗅觉黏膜α突触核蛋白的病理发生水平并不高于年龄匹配的正常对照组[14]。

PD患者的这种嗅觉功能障碍也可出现在AD、Down综合征、MSA、关岛型帕金森-痴呆综合征等神经变性疾病中,它们之间可能存在一种共同的病理机制。但是MSA、皮质基底节变性(cortical baseal degeneration,CBD)和进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)患者嗅觉障碍的严重程度一般要低于PD患者,甚至无嗅觉功能障碍。有研究显示,PD患者的嗅球容积与对照组相比明显减小,无论是左侧嗅球还是右侧嗅球;且小样本的研究显示,PD患者右侧嗅球的容积要大于左侧,而在健康对照组中却无此差别[15]。Sengoku等[16]通过小样本的研究发现,PD患者的嗅球、嗅束平均容积要小于MSA、PSP和CBD患者。Paschen等[17]利用高分辨MRI对原发性PD患者和年龄匹配的健康对照者进行嗅球容积测量,未发现在PD患者中有明显的嗅球容积减少,因此认为利用高分辨MRI进行嗅球容积测量对于鉴别原发性PD并无帮助。Altinayar等[18]的研究结果显示,在原发性PD患者中嗅球容积的变化似乎与嗅觉功能障碍并无直接关联。鉴于上述研究结果的异质性,嗅球容积与嗅觉障碍在PD患者中的关系仍需进一步的研究探讨。

3.PD嗅觉功能障碍的特点:

PD患者嗅觉障碍多发生于疾病早期,基本上贯穿PD的整个病程。然而,有趣的是PD患者经常未意识到自己的嗅觉减退,嗅觉减退也常常被临床医师所忽略,除非进行嗅觉功能测验。有研究显示,完全的嗅觉丧失在PD患者中非常少见,女性PD患者嗅觉减退的严重程度一般轻于男性,且这种嗅觉功能减退不能被多巴胺替代治疗所改善[19,20]。但最近Haehner等[21]开展的一项单中心、横断面研究结果显示,雷沙吉兰治疗能够改善早期PD患者的嗅觉识别功能,这对以前的观点提出了一定的挑战,即使这一结果仍有待进一步验证。虽然大多数研究结果显示,嗅觉功能障碍独立于疾病阶段、病程和认知功能障碍[22,23],但也有一些研究结果显示嗅觉测验评分与语言学习、记忆和执行功能的测验评分相关,且两者均与病程相关[24,25,26]。大约75%的PD患者嗅觉检测阈值升高,约90%患者嗅觉识别功能缺陷[19]。以上统计数据显示嗅觉功能障碍较作为PD四大主征的震颤更为常见。Mrochen等[27]通过小样本的研究发现,PD患者与健康对照者比较愉悦嗅觉功能降低,即使是嗅觉功能正常的PD患者也显示在愉悦嗅觉方面较健康对照者下降。这些发现提示愉悦嗅觉的下降也许是PD嗅觉障碍的另一神经心理学特点。

4.嗅觉功能检测在PD诊断中的价值:

由于嗅觉功能减退常发生于PD运动症状之前,因此许多研究已经探讨将这一症状作为PD早期诊断指标的可能。Evans和Chai[28]通过研究发现,低嗅觉功能评分、抑郁、便秘是诊断原发性PD的独立预测因子。Hong等[29]的研究结果显示,PD患者嗅觉功能减退和淡漠有关,嗅觉功能减退的PD患者淡漠的患病率较高。Driver-Dunckley等[30]开展的一项小规模研究结果显示,嗅觉功能检测能够很好地鉴别PD和其他相关的路易体疾病,认为嗅觉功能测验是一种可识别早期、运动症状出现之前PD的有效筛选工具。总之,在某种程度上,嗅觉功能障碍能够预测将来发展成临床PD的可能,但由于其临床特异性较低,限制了其在普通人群中的应用价值。

嗅觉功能检测除了可以作为早期诊断PD的指标之一,还能预测PD的疾病发展进程,尤其是认知功能障碍的进展过程。评价嗅觉功能,特别是嗅觉识别功能,也许能够帮助我们在一个相对较短的时间内预测PD的病程发展,尤以认知功能的发展为著,从而识别出将来可能发展成PDD的患者,并为之制定最佳的临床解决方案。Lee等[31]通过对208例PD患者进行研究结果显示,嗅觉功能正常的PD是PD的一个独特的临床亚型,与嗅觉功能减退的PD患者相比,具有更加良好的病程。Kawasaki等[32]通过对31例非痴呆PD患者和20例健康对照者的研究发现,无意识的嗅觉减退与PD的轻度认知功能障碍密切相关。一项队列研究结果显示,高达80%的PD患者最终发展成痴呆;Baba等[33]研究结果显示,嗅觉功能相关脑区与认知功能下降密切相关,严重的嗅觉减退是PD认知功能减退的一种显著的临床前特征,预示随之可能发展成PDD。

三、AD嗅觉障碍的研究进展

AD嗅觉障碍早在1974年就已被报道[34],经过40余年的研究,对AD嗅觉障碍已经有了较为深入的认识。现有的研究证实,嗅觉障碍很可能是AD最早出现的临床症状之一,且AD典型的病理改变最先累及内嗅皮层,然后逐渐向全脑扩散,最终累及全脑皮质。将嗅觉功能检测与传统诊断方法相结合,有助于提高AD诊断的敏感性和特异性,便于早期识别、诊断AD。

1.AD嗅觉障碍的流行病学:

嗅觉功能障碍是痴呆的一个早期症状,嗅觉功能障碍在各类痴呆中具有相当高的患病率,在AD患者中高达100%,在PDD患者中高达90%,在FTLD患者中高达96%,在血管性痴呆(vascular dementia,VD)患者中高达15%[8,35,36]。嗅觉障碍经常不被注意,不像听觉和视觉的改变,甚至连医生也较少注意到。由于嗅觉障碍经常被医生和患者所忽视,所以嗅觉障碍经常不是AD患者最早描述的临床表现,仅有6%的AD患者抱怨在早期阶段有嗅觉功能下降,然而90%的AD患者在嗅觉测验中显示明显的嗅觉功能下降[37]。推测嗅觉功能评分低的患者,尤其是那些未意识到嗅觉问题的患者,更容易发展成AD。

2.AD嗅觉障碍的病理生理机制:

AD嗅觉障碍的确切病理生理机制目前尚未完全阐明,现有研究结果认为,AD嗅觉障碍与tau蛋白在嗅球及嗅觉投射区域的病理改变相关。病理学检查是发现AD早期内嗅区皮层病变最直接、有力的证据。Braak[38]根据神经原纤维缠结和神经炎性斑块的分布将AD的病理变化分为Ⅰ~Ⅵ期、Ⅰ~Ⅱ期,神经原纤维缠结和老年斑主要分布在经内嗅区皮层和内嗅区皮层,AD患者嗅觉系统相关的脑组织均存在显著的组织病理学改变。Christen-Zaech等[39]通过对110例AD患者尸检资料的研究结果显示,嗅觉系统受累的比例高达84%,而在年龄匹配的19例健康对照老年人中仅有2例可见上述改变,故认为嗅球、嗅束是AD患者中最早发生病理改变的部位之一。

3.AD患者嗅觉障碍的特点:

AD患者的嗅觉障碍主要表现在嗅觉识别方面,且在疾病早期阶段即可出现,随着AD疾病的进展而加重。Serby等[40]利用基线嗅觉测验(UPSIT)对55例AD患者进行嗅觉功能检查,结果显示,AD患者在早期即出现嗅觉识别障碍,而嗅觉阈值的升高则在较晚期才出现,且嗅觉识别功能评分与简易精神状态量表(MMSE)评分相关,嗅觉阈值却与之无关。Rahayel等[41]通过对AD和PD患者嗅觉障碍的相关研究进行荟萃分析(共纳入81项研究),结果显示,AD和PD患者在嗅觉识别和再认任务的损伤要多于嗅觉检测阈值的损伤;这一结果在AD患者中显现的要比PD患者更加明显,它似乎更加单一的受累。另外,PD与AD相比,在嗅觉检测阈值的损伤要更多一些。这些结果均显示PD患者嗅觉损伤更多的是在低水平的嗅觉感知任务方面,而AD患者更多地涉及到认知处理过程的高水平嗅觉任务。综合众多研究,我们认为嗅觉识别和再认作为最令人关注的候选项目应当被纳入到检测亚临床AD的一系列检测项目当中。

原发性PD患者的嗅觉功能障碍无法通过多巴胺能制剂的治疗获得逆转/改善[42],胆碱酯酶抑制剂能否改善AD患者的嗅觉功能障碍目前尚无定论。Velayudhan和Lovestone[43]开展了一项非盲、非对照研究,结果显示,胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐能够全面改善患者的功能,且认为嗅觉识别功能的变化能够很好地预测药物的治疗效果。因此,嗅觉识别功能或许可以作为一种临床测验指标去评估AD治疗药物的临床效果。但是由于该研究是非盲、非对照试验,其研究结果仅仅具有提示意义,需要进一步的研究证实。

4.嗅觉功能测试对预测AD转化的价值:

有研究显示,MCI在诊断后3年内发展成AD的风险为18%~30%[44]。为了提高针对这些高风险人群的识别和诊疗,需要一种更好的预测MCI转化成AD风险的评估方法,嗅觉功能测验也被用作一种标志物来预测MCI转化成AD的风险。Wilson等[45]开展了一项队列研究,发现嗅觉障碍与AD的大脑病理改变水平和发展成AD前驱症状的风险水平密切相关,且这一关系在考虑到AD其他公认的行为和基因标志物的情况下依然存在。另一项最新的研究结果显示,47%伴有嗅觉损伤的MCI患者和11%嗅觉正常的MCI患者进展为痴呆[46],这一研究结果表明嗅觉识别功能测验在对高风险痴呆人群进行筛选时是一种非常有用的工具。随访超过3年的队列研究显示,8项假设预测因子中有5项能够预测MCI转化成AD,分别为自我报告的嗅觉功能障碍、UPSIT、语言记忆、海马容积和内嗅皮层体积,当把它们结合起来,则具有更强的预测AD转化的价值(特异度90.0%、敏感度85.2%)[47]。Devanand等[48]开展的一项前瞻性观察研究结果显示,UPSIT评分越低,发展为AD的可能性越大,在纳入地域、认知与行为功能等其他相关因素后,两者仍显著相关;该研究结果证实在认知功能正常的人群中嗅觉识别障碍在预测认知功能下降方面要优于语言情景记忆,支持跨文化使用相对廉价的嗅觉识别测验作为认知功能下降和AD的早期生物标志物。同时,在今后认知功能受损治疗试验或认知完好人群的预防试验中,嗅觉识别测验也有望为选择患者与分层提供帮助。

四、DLB嗅觉障碍的研究进展

DLB是常见的神经变性病之一,临床主要表现为波动性认知功能障碍、反复发作的视幻觉和帕金森综合征,其临床病理特征为路易小体,广泛分布于大脑皮层及脑干。DLB患者可有严重的嗅觉障碍,其发生可先于临床症状出现,其嗅觉障碍的严重程度甚至超过了同样有嗅觉障碍的AD患者;两者的区别主要在于气味识别障碍,而两者嗅觉阈值的升高程度相近。Westervelt等[49]开展了一项研究,结果显示DLB患者在简单气味识别任务(brief smell identification Task,BSIT)和视空间任务方面的表现要差于AD患者,但在单词延迟回忆方面要明显好于AD患者,这些测量方法无论是单独应用还是结合应用对识别DLB/AD均具有较好的敏感度和特异度。霍普金斯言语学习测验和BSIT结合具有最佳的敏感度和特异度(81%、90%)。Yoon等[50]开展了一项小规模的队列研究,共纳入122例MCI患者,平均随访时间4.9年(3.9~6.2年),结果显示,嗅觉功能和神经心理学测验能够帮助我们预测MCI转化为DLB/AD。由于嗅觉测试的特异度较低,且目前应用的嗅觉测试方法受认知功能影响较大,因而限制了嗅觉测试在DLB鉴别诊断中的应用价值。若基于生理测试的嗅觉检测投入临床应用,其应用价值可能会增加。

五、MSA嗅觉障碍的研究进展

MSA是一种相对少见的神经系统变性疾病,其确切病因不清,特征性的病理改变为少突胶质细胞包涵体,病理研究发现,这些包涵体也能在嗅束找到,主要累及嗅前核。由于MSA的临床表现具有较大的异质性,因此通过临床表现来诊断MSA具有较大的不确定性,有时很难将其与其他相关疾病尤其是帕金森综合征(parkinson′s disease syndrome,PDS)进行鉴别。一般来说,MSA患者的嗅觉功能要好于PD患者,但目前关于嗅觉功能障碍在MSA患者中的研究要远远少于在PD、AD患者中的研究,且由于研究的样本量较小、以及MSA诊断正确性的差异,导致研究结果具有较大的异质性,因此,现有的研究结果仍然有待进一步的研究证实。

六、总结

嗅觉功能障碍也许可以作为某些神经变性疾病的一项临床标志物,但目前仍然有许多问题尚待回答,如年龄相关的嗅觉改变与疾病引起的嗅觉障碍如何去鉴别、区分,AD、PD等神经变性疾病引起的病理改变在哪一个时间段局限在嗅觉相关结构,嗅觉障碍与其他生物学标志物的组合在预测AD、PD等相关神经系统变性疾病中的有效性和临床实用性等,这些问题的阐明均需要进一步的研究。嗅觉功能检查廉价、简单、能在床边进行,是PD、AD患者众多标志物中非常有潜力的、敏感的一种临床标志物。由于各种嗅觉检测方法具有较大的变异性,因此急需一种简短、易行、敏感、精确、能够在日常临床实践中应用的嗅觉测试方法。针对嗅觉功能的研究,能够决定其在临床实践和研究中的价值和有效性。基于目前现有的认识,我们应当意识到在日常临床实践中进行嗅觉评估的重要性,且在进行神经变性疾病高风险人群筛选时应考虑将嗅觉功能检测纳入检测方法体系中。

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